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5年实现“从0到1”全面反超 测序仪“中国智造”的攻坚往事

2019-12-01 08:25:03

华大智昭与南非合作安装实验室

崔小田

正如芯片对于通信行业一样,测序仪是基因检测的核心和基础。样品处理后,测序仪需要进行dnb碱基测序,生成原始图像数据,然后进行生物信息分析,得到测序结果。

因此,测序仪制造商处于基因检测行业的绝对上游,而中游是为用户提供基因检测服务的公司,下游是医院、科研机构和消费者等用户群体。

在此之前,测序仪的生产一直被两家美国公司illumina和嗜热菌垄断。因此,中国中部基因检测公司的议价能力非常有限。一旦测序仪和配套试剂的价格上涨,基因检测服务的价格就会大幅波动。此外,一旦中国企业占据了很大的市场份额,美国企业可能会采取设置设备和技术壁垒等措施来“垄断”整个产业链的话语权,遏制其快速发展。

例如,2010年,华大集团的收入超过10亿元,成为世界上最大的基因组研究机构。Illumina的测序仪和出售给华大的配套试剂的价格每年都在上涨约4%。此外,到达时间不确定,损坏的仪器未能及时修复,严重影响了华大与下游机构的合作和科研进展。

为了摆脱“被他人控制”的困境,有必要实现测序仪的“中国制造智能”。

“竞争对上游和下游都有好处,”华达志造首席运营官江蕙告诉华夏时报。“对于上游来说,它可以鼓励人们开发更多的新技术,并进一步提高工具的效率。河流的中下游有更多的选择,人们不会感到被卡在脖子里。”

购买的核心技术和困难的硬件升级

2013年3月18日,华大集团以1.17亿美元的价格完成了对cg公司(complete genomics)的收购。Cg公司拥有自主开发测序仪的核心技术。此次收购使华大迅速完成技术和产业升级,进入上游测序仪生产领域。

随后,华大在深圳成立了自己的音序器研发团队,通过国内技术改造,于2015年10月交付了具有完全自主知识产权的bgiseq-500高通量桌面音序器,并于2016年4月正式成立深圳华大智造科技有限公司(以下简称“华大智造”),自主研发生产音序器。

据记者了解,音序器的生产壁垒很高,这就要求很多学科高度融合,包括光学、流体、机械、电子和自动化、软件算法、生物化学、半导体等。没有人能够毫无缺陷地获得高质量的数据输出。

此前,cg公司的音序器原型主要用于科学研究。这台机器体积大,价格昂贵。华大智钊面临着实现规模化生产和降低成本的巨大挑战。华大智昭的理念是以cg公司的技术为核心,彻底颠覆和改造光学系统、流体系统、移动平台等配套硬件。,并进行改造和升级,以满足轻量级的临床需求。

由于国内音序器制造产业链尚未建立,很难找到合格的硬件制造商。据《华夏时报》记者回忆,华达志钊的仪器研发人员此前在国内甚至没有一台光学机器能够生产测序仪。研发团队走遍了全国所有的光学企业,最终找到了一家有生产能力的公司。摸着石头过河后,他们制造了第一台光学机器。该公司现已成为华大智昭的战略合作伙伴。

“我们甚至没有信心没有那台光学机器就能获得荧光信号。”上述研究人员表示,该团队已逐步克服技术瓶颈,逐步实现序列发生器核心组件的本地化和产业化。例如,高性能物镜、滤光片和激光器的定位,快速聚焦系统的自主开发,高精度移动平台和机械手的定位等。

五年后,全方位反超:更快、更准确、更便宜。

从那以后,华大智钊每年都保持着引进新车型的速度。迄今为止,已实现dnbseq-t7、mgiseq-2000、mgiseq-200、bgiseq-50和bgiseq-500测序仪的批量生产。研发周期是竞争对手的两倍多。

在五种测序仪中,dnbseq-t7是一种大型超高通量测序仪。Mgiseq-2000是一种中型和大型序列发生器,同时支持两种芯片,可灵活应用于科研和临床等许多领域。Mgiseq-200是一款小型化序列发生器,支持多种读取长度,能够灵活满足不同应用场景的流量和时间要求。Bgiseq-500是一个中型和大型基因组测序仪,Bgiseq-50是一个快速和小型的基因测序仪,专注于生育力、病原体和其他医学检测应用,形成完整的高-中-低通量产品布局。

以最新的dnbseq-t7为例,定序器于9月9日正式交付,在精度、成本和定序速度方面均居行业首位。华大智钊项目管理部负责人告诉华夏时报,t7可以在一天内一次完成60人的全基因组测序,比其他制造商的同类测序仪成本更低。此外,t7可以实现4个芯片的独立操作,实现不同芯片和不同测序读取长度的自由异步脱机,大大提高测序效率。

华达志造生产的Dnbseq-t7序列器

在准确性方面,据《华夏时报》记者报道,dnbseq-t7的高准确性来自华大支开发的独特dna纳米球技术。如果序列发生器与复印机相比较,传统的聚合酶链反应技术相当于一直拿着拷贝进行复制,误差将会累积并不准确。然而,华大支制造的dna纳米球技术相当于一直复制原件,确保最终结果的清晰和准确。

在成本方面,据上述研发人员称,华达志制造的70%-80%的硬件已经被本地化独立替换。在同样的性能下,国产配件的价格更低。例如,通过特殊的噪声处理优化,dnbseq-t7中使用的tdi相机现在比科学相机具有更高的性价比。“许多核心组件都经过优化、筛选,然后组装到华达志制造的音序器上,但成本不一定高得多。”研究者说。

就测序速度而言,华达志钊还实现了生化反应和拍照速度的提高,使得缩短整体测序时间成为可能。上述研发人员告诉华夏时报记者,dnbseq-t7光碟机使用世界上扫描速度最快的tdi摄像头,将光碟机的扫描速度提高了6倍,生化反应速度提高了4倍,流体速度提高了6倍,从而实现了世界上最高的测序通量,最终通量达到6t/天。

目前,dnbseq-t7已将第一批客户主要交付给两家公司,即华大基因股份和微基因。江蕙表示,华达基因有限公司主要利用dnbseq-t7拓展科技服务业务,为科研项目生产数据。微基因主要使用dnbseq-t7为个体提供全基因组测序服务。

在dnbseq-t7之前,个人很少进行全基因组测序,主要是使用基因芯片检测固定位点,因为测序非常昂贵。然而,江蕙说,事实上,仍然会有很多人对做这样的事情感兴趣,这是未来的趋势。该行业的扩张需要高数据输出和低成本,华达志制造的音序器将紧跟这一业务方向。

从“买入”到“卖出”

目前,华大智超音序器已经占据了中国三分之一以上的总市场。同时,华达置办积极“走出去”,建立海外市场,全球总装机容量超过1200台。瑞典、日本、韩国、澳大利亚、巴西、南非和印度等国家都有华达志制造的测序机器来协助科学研究和发展。

以瑞典为例。瑞典卡罗林斯卡大学微生物转化医学中心将使用华大支制造的测序仪进行大规模宏基因组学研究。宏基因组学已被证明与许多疾病有关,包括肥胖症、肿瘤等。

“今年我们有两个地方。我们没想到这么快就建立了实验室。一个是南非,另一个是印度。”江蕙表示,今年下半年,华大智钊与南非合作,成立了一个实验室,专门从事当地疾病预防控制、动植物资源等研究。另一方面,印度是一个人口即将超过中国的大国,其经济水平相对落后。因此,它需要许多疾病预防和控制的新技术,并且需要更高的时间性和测序成本。

同时,经过两年多的建设,拉托维亚的华大智昭实验室将于今年年底投入使用,这也是对国家“一带一路”战略的呼唤。

为了了解华大智昭制作的音序器的使用效果,华夏时报记者采访了GINGA科技副总裁田超。田超说,华大支制造的音序器在成本、精度和效率方面都有优势。“我们大量的研发测试数据表明,相应的平台显示出很好的准确性、运行效率和性价比。它可以有效支持当前和未来的临床需求。”9月20日,由GINGA科技和华达志钊联合开发的基因+seq-200和基因+seq-2000测序仪上市。

“随着越来越多的人接触到国内仪器平台,接受和采用的比例将越来越高。未来,许多公司将全面评估质量、成本、灵活性和可控性等各种因素,以选择合适的测序仪。”田超说道。

测序包括三个步骤:样品收集、样品制备和样品提取,然后是生物信息分析。华大智钊提供的测序仪和配套试剂是固定的。在样品收集、提取、图书馆准备和生物信用分析等环节,各公司可根据自身需要进行研发和扩展。"我们一直致力于建设整个生态系统。"江蕙说测序仪就像一部手机,你可以在上面安装各种应用程序,比如消费者级个人全基因组测序、临床级肿瘤检测、科研级农业育种服务...这些都是可以扩展的新方向。

江蕙说:“在整个产业链中,华大智钊是工具提供商之一,如果我们想完善产业链,光靠我们是不够的。”。“所以我们需要鼓励更多的人一起做这件事。只有当这个链上的许多不同类型的样本能够实现整个过程时,才能创造价值。这就是我们努力创造生态的意义。如何拓展行业?基于这些技术,有必要进行更多的上游和下游扩展。只有当这个行业有更多的人时,他们才能有更好的发言权。”

在江蕙看来,测序仪的未来发展有三个方向。一个是超高通量,因为随着新技术的不断出现和成本的进一步降低,每个人都将拥有自己的基因组作为衡量生命和健康状况的指标。其次,小型化使得基因检测在不同的情况下成为可能。三者是一体的。目前的测序过程仍然相对复杂。将来,测序将成为一个非常简单的操作系统,可以在样品放入后报告,使这项技术更容易获得。

责任编辑:许云乾编辑:陈彭艳

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